Va militar activament en el Partit Socialdemòcrata d'Alemanya (SPD), fins que en 1914 es va oposar radicalment a la participació dels socialdemòcrates en la I Guerra Mundial, per considerar-la un "enfrontament entre imperialistes". Va integrar llavors el grup internacional que en 1916 es va convertir en Lliga Espartaquista, grup marxista revolucionari que seria l'origen del Partit Comunista d'Alemanya (KPD). A l'acabar la guerra va fundar el periòdic La Bandera Vermella, juntament amb el també aleman Karl Liebknecht. Els seus llibres més coneguts, publicats en castellà, són Reforma o Revolució (1900), Vaga de masses, partit i sindicat (1906), L'Acumulació del Capital (1913) i La revolució russa (1918), en el qual critica constructivament a la mateixa i sosté que la forma soviètica de fer la revolució no pot ser universalizada per a totes les latituds. Va prendre part en la frustrada revolució de 1919 a Berlín, tot i que aquest aixecament va tenir lloc en contra dels seus consells.

La revolta va ser sufocada amb la intervenció de l'exèrcit i l'actuació dels Cossos Lliures (o Freikorps, grups de mercenaris nacionalistes de dreta), i al seu terme centenars de persones, entre elles Rosa Luxemburg, van ser empresonades, torturades i assassinades. Tant Rosa Luxemburg com Karl Liebknecht posseïxen una gran càrrega simbòlica en el marxisme. Actualment, un diumenge a mitjan gener se celebra cada any a Berlín el dia de Rosa Luxemburg i Karl Liebknecht, en record de l'assassinat dels dos dirigents comunistes el 15 de gener de 1919.